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健康讲堂
尿路结石形成机理的研究进展
时间: 2011-12-07 14:40:00 作者:北京大学第三医院泌尿外科 刘余庆

    目前有关结石形成机理的学说
    1、 肾钙斑学说:发现在肾乳头存在有钙化斑块,并在钙化斑块上有结石生长,钙化斑块从粘膜表面脱落后,即成为结石的核心,并从一些结石的标本上看到有长在肾乳头上的痕迹。这种钙化灶的构成是因钙化物质被吞噬细胞吞噬后细胞死亡堆积而成。
 

    2、 尿过饱和结晶学说:认为尿石是由于尿中成石成分过多而从尿中析出结晶而成,有人用过饱和溶液进行试验,也能形成人造结石,说明过饱和溶液可能为结石形成的主要机制。
 

    3、 抑制因素缺乏学说 :认为正常尿液中含有某些能防止晶体沉淀的物质,而结石病人尿中缺少这样的抑制物质。镁离子、枸橼酸、焦磷酸盐、微量元素和肾钙素等肽类都具有这种抑制作用。
 

    4、 基质学说:结石形成首先需有基质模型,然后晶体沉附其上形成结石。即所谓基质学说。
 

    5、 取向附生:结石多为混合结石,虽然临床上以草酸钙结石为多,但这些草酸钙结石极少数是纯草酸钙,往往含有其它成分,或以此为核心。因此认为两种晶体面如能有高度配合性,即可互相附生。取向附生学说,即结石的各种晶体面的晶格排列常有明显相似之处。
 

    6、 免疫机制学说:认为结石的形成有一种单一潜在的原因,即免疫抑制问题,由于感染或环境因素缩短或延长其潜伏期。一旦遗传因素受到了激惹,淋巴细胞即产生抗体,由a-球蛋白转运并侵犯肾上皮细胞引起尿石症。
 

    7、 游离颗粒和固定颗粒成石学说:认为尿中结石成分饱和度提高,析出晶体后,在短时间内大量晶体卡在肾集合管内,继续长大成石,或借助粘蛋白粘附在细胞壁上,或附着于受损害的肾小管部位,形成固定颗粒,导致结石生长。

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    目前的基因研究进展
    1、 胱氨酸尿石症相关基因的发现:胱氨酸尿石症是一种常染色体隐性遗传疾病。患者肾及小肠上皮转运胱氨酸及碱性氨基酸功能缺陷,引起这些氨基酸在尿中排泄增多。由于胱氨酸溶解度小,因此容易引起胱氨酸结石。
 

    2、 SLC3A1 基因与Ⅰ 型胱氨酸尿石症:通过对不同亚型的胱氨酸尿患者研究发现,只有Ⅰ 型患者SLC3A1 基因存在突变,迄今已发现了Ⅰ 型患者SLC3A1 基因组DNA 的近40 个突变。
 

    3、 SLC7A9 与非Ⅰ 型胱氨酸尿石症:发现在肾、肝、小肠等有表达的、编码氨基酸转运体系中一个轻型亚基的基因SLC7A9 位于非Ⅰ 型胱氨酸尿石症患者的19 号染色体长臂, 并在非Ⅰ 型胱氨酸尿石症患者中查到了SLC7A9 基因突变。
 
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    高钙尿性肾结石病的基因研究进展
    1、 高钙尿性肾结石病在过去的5 年内在不同国家曾被叫做4 种不同的名字: ① 合并肾功能衰竭的X 染色体连锁隐性遗传肾结石病( 北美) ②Dent’s 病(英国); ③X 染色体连锁隐性遗传低磷血症性佝偻病 ( 意大利); ④ 合并高钙尿症和肾钙沉着症的低分子量蛋白尿症 ( 日本) 。
 

    2、 这4 种综合征在某些方面稍有区别,但有明显的共同之处: ① 近曲小管重吸收障碍; ② 肾结石形成; ③ 肾钙沉着症; ④ 进行性肾功能衰竭; ⑤ 佝偻病。
 

    3、 3、研究证实这4 种综合征均与氯离子通道基因CLCN--5 变异有关,说明它们实为一种疾病的不同表现类型,临床表现有很多共同之处。
 

    4、 CLCN--5 基因至今为止,共发现35 种突变形式。其中包括: ① 错义突变(13 种),导致单个氨基酸被替换; ② 无意突变(8 种), 导致形成终止密码子,导致编码的蛋白长度缩短; ③ 基因插入(3 种),为单个碱基或多个碱基的插入; ④ 拼接点变异(3 种),导致编码蛋白的一个或多个跨膜区缺失; ⑤ 编码框移位(5 种):为编码框内单个碱基缺失, 导致编码框移位; ⑥ 基因片段发生大段缺失(共2 种) 。

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    骨桥蛋白的研究进展
    1、 正常人尿抑制草酸钙结晶的能力主要依赖于尿液中的某些蛋白质的大分子,它们可减缓晶体的生长和聚集,提高晶体自发形成所需的草酸钙浓度。骨桥蛋白(OPN) 就是一种草酸钙结晶的强抑制物。
 

    2、 尿抑制物防御肾结石形成的能力有赖于该抑制物的足够浓度及其内在的抑制能力。正常成人尿中OPN 的24h 分泌量274--11140μg ,OPN 的分泌无性别差异,与饮水和尿量无关,与尿钙、肌酐、钠、钾和磷的浓度变化也无明确关系。
 

    3、 研究发现人尿中OPN 的电泳分子量为55~66 KDa ,而肾结石病人尿异常分子量(40 KDa) 的OPN比正常人多,表明骨桥蛋白的异常与肾结石的形成有关。

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    肠道对草酸作用的研究进展
    1、 70 %~80 % 的肾结石是以草酸钙为主要成分,正常情况下,尿中钙浓度比草酸浓度高5~10 倍。
 

    2、 尿草酸排泄量的轻度增加,就会明显增加尿中草酸钙的超饱和度,这种情况在高钙尿症患者中尤为明显。而且在草酸钙结石的形成上,草酸的作用大约是钙的10倍。
 

    3、 草酸是人体代谢的终末产物,主要经尿液排泄。以往的研究结果认为,尿液中草酸的60 % 是由体内
甘氨酸、羟乙酸和羟脯氨酸等内源性代谢产生的, 25 %~30 % 是饮食中维生素C 的最终代谢产物,仅有10 %~15 % 来自饮食中的草酸盐。
 

    4、 近来的研究表明,过去的研究结果明显低估了饮食源草酸对尿草酸排泄量的影响,其原因是当时缺乏精确测定食物中草酸含量的方法,造成试验时饮食源的草酸量控制不准。
 

    5、 利用新技术研究了不同饮食对于正常人尿草酸排泄的影响,发现当给予富草酸食物饮食后,尿中草酸排泄量明显增加,而给予无草酸饮食时,尿草酸的排泄量从基线下降了54 % , 认为日常饮食中含有的草酸量对正常人尿草酸排泄量的影响幅度可达50 %~80 % 。
 

    6、 因此,在没有代谢异常的情况下,肠道吸收草酸的量是影响尿液中草酸排泄量的重要原因。由于草酸广泛存在于植物中,是人类饮食中不可避免的成分,因此,如何减少饮食源的草酸吸收是草酸钙结石预防研究中的一个重要领域。

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    钙对草酸吸收的影响
    1、 肠道内草酸的吸收受到许多饮食因素的影响, 如碳水化合物、蛋白质、脂肪和钙等,但钙的影响作
 

    2、 用尚未取得一致认识。近年来许多实验表明高钙饮食可以减少肠道草酸的吸收。
 

    3、 研究发现草酸摄入量增加两倍可使钙结石患者的尿草酸排泄增加20 % , 而当患者同时食用钙时,草酸排泄量则无此变化。
 

    4、 饮食钙影响草酸肠道吸收的机制在于钙在肠道与草酸结合成不溶解的草酸钙,从粪便中排出,从而减少肠道中游离草酸的吸收。
 

    5、 但也有一些研究结果显示饮食钙并不一定能减少肠道内草酸的吸收。

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    肠道细菌的调控作用
    1、 肠道细菌对肠道草酸吸收具有一定的影响,其作用正受到学者们的关注。目前研究最多的是食草酸杆菌,它是寄生在结肠的一种厌氧菌,以草酸作为唯一的食物。
 

    2、 幼年时每个人的肠道都存在食草酸杆菌,随着年龄的增长,特别是暴露于抗生素,该菌的寄生逐渐
减少,成年人中仅约70 % 的人存在该菌。研究发现缺乏食草酸杆菌容易导致高草酸尿症,进而成为肾结石的危险因素。

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    纳米细菌与肾结石的关系
    1、 自上世纪90 年代国外学者在人或牛血清中发现纳米细菌以来,由于纳米细菌具有独特的矿化能力,纳米细菌已成为国内外研究的热点,也为研究肾结石病因提供新的方向。
 

    2、 纳米细菌是革兰氏阴性菌, 是蛋白细菌类,呈球状或球杆状,细胞壁厚,无荚膜与鞭毛,特征之一就是应用通常的显微观察方法很难发现,纳米细菌直径为50-500nm , 但可通过100nm 的滤菌器。
 

    3、 纳米细菌的菌体很难破裂,易变形, 可染色,可耐受高热。纳米细菌的复制时间为1~5 天,研究表明,所有活动期的纳米细菌在细胞表面能产生生物源性的磷灰石成分,在细胞培养基内细胞的矿化能导致生物膜的产生以及类似组织钙化及肾结石形成的矿物质的进一步沉积。
 

    4、 纳米细菌能感染细胞,发生细胞内外钙化,具有明显的促成核作用,同时纳米细菌通过分泌一些细胞毒素及细胞因子(如内毒素、脂多糖、白细胞介素等),引起被感染细胞死亡。纳米细菌是已知仅有的能产生磷灰石并在肾脏中聚集的微生物。
 

 

 

 

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